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Veröffentlichter Artikel oder Aufsatz

Publikationsart: Veröffentlichter Artikel oder Aufsatz
Autor(en): Maren Bradtmöller; Christian Hartmann; Jan Zietsch; Sebastian Jäschke; Victor-F. Mautner; Andreas Kurtz; Su-Jin Park; Michael Baier; Anja Harder; David Reuss; Andreas von Deimling; Frank L. Heppner; Nikola Holtkamp
Titel: Impaired pten expression in human malignant peripheral nerve sheath tumours.
Erschienen in: PLoS ONE 7 (11) , 2012
S. 1-9
Verlag: Public Library of Science
Verlagshinweis: Bradtmöller M, Hartmann C, Zietsch J, Jäschke S, Mautner V-F, et al. (2012)
Impaired Pten Expression in Human Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumours.
PLoS ONE 7(11): e47595.
Verlags-URL: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0047595
DOI: 10.1371/journal.pone.0047595
Veröffentlichung auf edoc: 27.11.2012
Status: published
Volltext: pdf (urn:nbn:de:0257-10028668)
Schlagwörter (eng): Animals, Humans, Mice, Blotting Western, Cell Line Tumor, Drug Synergism, Fibroblasts/drug effects, Fibroblasts/metabolism, Fibroblasts/pathology, Gene Expression Regulation Neoplastic/drug effects, Nerve Sheath Neoplasms/enzymology, Nerve Sheath Neoplasms/genetics, Nerve Sheath Neoplasms/pathology, Neurofibroma/enzymology, Neurofibroma/genetics, Neurofibroma/pathology, Neurofibromin 1/metabolism, PTEN Phosphohydrolase/genetics, PTEN Phosphohydrolase/metabolism, Ribosomal Protein S6 Kinases 70-kDa/metabolism, Simvastatin/pharmacology, Sirolimus/pharmacology
Vorhaben/Arbeitsgruppe: Humboldt-Universität zu Berlin
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Abstract (eng):
Malignant peripheral nerve sheath tumours (MPNST) are aggressive sarcomas that develop in about 10% of patients with the genetic disease neurofibromatosis type 1 (NF1). Molecular alterations contributing to MPNST formation have only partially been resolved. Here we examined the role of Pten, a key regulator of the Pi3k/Akt/mTOR pathway, in human MPNST and benign neurofibromas. Immunohistochemistry showed that Pten expression was significantly lower in MPNST (n = 16) than in neurofibromas (n = 16) and normal nervous tissue. To elucidate potential mechanisms for Pten downregulation or Akt/mTOR activation in MPNST we performed further experiments. Mutation analysis revealed absence of somatic mutations in PTEN (n = 31) and PIK3CA (n = 38). However, we found frequent PTEN promotor methylation in primary MPNST (11/26) and MPNST cell lines (7/8) but not in benign nerve sheath tumours. PTEN methylation was significantly associated with early metastasis. Moreover, we detected an inverse correlation of Pten-regulating miR-21 and Pten protein levels in MPNST cell lines. The examination of NF12/2 and NF1+/+Schwann cells and fibroblasts showed that Pten expression is not regulated by NF1. To determine the significance of Pten status for treatment with the mTOR inhibitor rapamycin we treated 5 MPNST cell lines with rapamycin. All cell lines were sensitive to rapamycin without a significant correlation to Pten levels. When rapamycin was combined with simvastatin a synergistic anti-proliferative effect was achieved. Taken together we show frequent loss/reduction of Pten expression in MPNST and provide evidence for the involvement of multiple Pten regulating mechanisms.
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Generiert am 23.05.2017, 14:29:09