Antivirale Therapie in der Frühphase einer SARS-CoV-2-Infektion bei Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf von COVID-19 (bei asymptomatischen Patienten oder Patienten mit milder COVID-19) Bewertung durch die Fachgruppe COVRIIN beim Robert Koch-Institut Autoren: Fachgruppe COVRIIN beim Robert Koch-Institut (COVRIIN@rki.de) An der Fachgruppe COVRIIN sind Vertreter der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI), der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI) und des Ständigen Arbeitskreises der Kompetenz- und Behandlungszentren für Krankheiten durch hochpathogene Erreger (STAKOB) beteiligt. Das Ziel der Fachgruppe ist, Expertenwissen aus den Fachbereichen Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin bereitzustellen und komplexe Sachzusammenhänge in der Versorgung von COVID-19-Patienten interdisziplinär zu bewerten und zu kommentieren. Die Übersicht verbindet die vorhandene Evidenz mit Expertenmeinung. Sie soll explizit nicht die aktuellen Leitlinien zu COVID-19 ersetzen (AWMF Leitlinienregister), sondern einen praktischen Überblick über mögliche Therapeutika mit Wertung durch die Fachgruppe („von Klinikern für Kliniker“) geben. Im Unterschied zu den Leitlinienempfehlungen werden durch die Fachgruppe nicht nur die peer-reviewed Publikationen, sondern auch Preprints und Pressemeldungen gewertet und kommentiert, um den Behandlern eine Orientierungshilfe durch die immer größere Landschaft der Therapeutika zu geben. Die Handlungsempfehlungen der Fachgruppe werden zusätzlich regelmäßig mit den Updates der Leitlinien in Bezug auf die vorliegende Evidenz abgeglichen und ggf. angepasst. So wird die Therapieübersicht als „lebendes Dokument“ im Einklang mit den aktuellen Leitlinienempfehlungen fortgeführt und ggf. kurzfristig aktualisiert. Eine infektiologische Beratung kann bei Bedarf z.B. über die Autoren dieses Artikels über covriin@rki.de, oder das nächstgelegene Universitätsklinikum, infektiologische Zentrum (www.dgi-net.de) oder über ein Beratungsnetzwerk des STAKOB (www.rki.de/stakob-ibn) erfolgen. Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 Vorschlag für den Entscheidungsprozess bei der Auswahl der antiviralen Therapie (individuelle Abwägung der möglichen Therapieoptionen, bei Komplexen Fällen nach infektiologischer Beratung, s.o.): Weitere Informationen: Interaktive Orientierungshilfe für Ärztinnen und Ärzte: COVID-19-Therapieempfehlungen: (dgiin.de) Interaktive Checkliste für den Einsatz von Nirmatrelvir/Ritonavir (PaxlovidTM): Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid™) (dgiin.de) Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 Virostatika neutralisierende monoklonale Antikörper (mAb) Nirmatrelvir/Ritonavir (N/r) Remdesivir (RDV) Molnupiravir (MPV) Sotrovimab Tixagevimab/Cilgavimab (PaxlovidTM) (Veklury®) (Lagevrio®) (Xevudy®) (Evusheld®) Inhibitor viraler Protease in Inhibitor viraler RNA-abhängiger Inhibitor viraler RNA-abhängiger neutralisierender monoklonaler Kombination aus 2 Kombination mit Booster Ritonavir RNA-Polymerase (RdRp) RNA-Polymerase (RdRp) Antikörper gegen Spike-Protein neutralisierenden monoklonalen Antikörpern gegen Spike-Protein, mit modifiziertem Fc-Fragment und verlängerter Halbwertszeit (HWZ) CAVE! CAVE! - aktuell nicht empfohlen - aktuell nicht empfohlen - (negative Nutzen-Risiko- (relevant reduzierte In-vitro- Bewertung) - Wirksamkeit gegen mehrere Omikron-Sublinien) Klinische EPIC-HR Studie (RCT), ungeimpfte PINETREE-Studie (RCT), Insgesamt negative Bewertung COMET-ICE-Studie (RCT), TACKLE-Studie (RCT), ungeimpfte Wirksamkeitsdaten: Personen, andere Virusvarianten ungeimpfte Personen, andere der CHMP der EMA bzgl. des ungeimpfte Personen, andere Personen, andere Virusvarianten als Omikron 1 Virusvarianten als Omikron. Kein Nutzen-Risiko-Verhältnisses19 Virusvarianten als Omikron21 als Omikron)37 • Relative Risikoreduktion für den Einfluss auf Mortalität • Relative Risikoreduktion für den • Relative Risikoreduktion für Endpunkt: Hospitalisierung oder berechenbar (in keiner der Ergebnisse einzelner Studien: Endpunkt: Hospitalisierung oder den Endpunkt: Tod: ≤3d seit Symptombeginn: Vergleichsgruppen Tote)10 Tod: ≤5d seit Symptombeginn: Hospitalisierung oder Tod: 89%, ≤5d seit Symptombeginn: • Relative Risikoreduktion für MOVe-OUT-Studie (RCT), 79%, NNT 20 ≤3d seit Symptombeginn: 88%, NNT 18,9 den Endpunkt: ungeimpfte Personen, andere 88%, NNT 11; ≤5d seit Hospitalisierung oder Tod: Virusvarianten als Omikron16 Retrospektive Beobachtungsstudie Symptombeginn: 67%, NNT Retrospektive Kohorten- ≤7d seit Symptombeginn: • Relative Risikoreduktion für OpenSAFELY, 87,6% mind. 3fach 14; ≤7d seit Symptombeginn: Beobachtungsstudie; geimpfte 87%, NNT 22 den Endpunkt: geimpft, Omikron BA.122 50%, NNT 20 Personen, überwiegend Omikron- Hospitalisierung oder Tod: • Endpunkt Hospitalisierung oder VOC, N=2.2602 Retrospektive Kohorten- ≤5d seit Symptombeginn: Tod bis d28: geringeres Risiko im • Relative Risikoreduktion für den Beobachtungsstudie; N=82 30%, NNT 33 Vergleich zu Molnupiravir (HR Endpunkt: Vorstellung in der (RDV) vs. N=90 (Kontrolle); 0,50, 95% CI, 0,33-0,88, p=0,014) Notaufnahme oder geimpfte Personen 83% (RDV) Open-label PANORAMIC-Studie, Hospitalisierung oder Tod: vs. 65% (Kontrolle), MPV vs. usual care, geimpfte Pre-Print Publikation der ≤5d seit Symptombeginn: 45%, Immunsuppression: 64% (RDV) Personen, überwiegend ≤65J)17 retrospektiven Beobachtungsstudie NNT 15,3 Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 Retrospektive Kohorten- vs. 73% (Kontrolle), Omikron- • Endpunkt Hospitalisierung OpenSAFELY: 93% mind. 3-fach Beobachtungsstudie; in der VOC (B.1.1.529)11 oder Tod bis d28: kein geimpft, Omikron BA.2/BA.523 gesamten Kohorte (N= 180.351) • Relative Risikoreduktion für Unterschied zwischen den • Endpunkt Hospitalisierung oder 75.1% vollständig geimpft)3 den Endpunkt Studienarmen Tod bis d28: vergleichbares Risiko • Endpunkt schweres COVID-19 Hospitalisierung oder • Endpunkt mediane Zeit zur im Vergleich zu Paxlovid oder Tod: ≤5d seit SARS-CoV-2- Vorstellung in der subjektiven (HR=1.14, 95% CI: 0.62 to 2.08; Nachweis: HR 0.54 (95% CI, Notaufnahme: ≤7d seit Symptombesserung: 9 Tage P=0.673) 0.39 - 0.75) Symptombeginn: 52,8%, NNT (MPV) vs. 15 Tage (usual care) • ≥60J (N=77.338) und ≤5d seit 8,1 (11% vs. 23,3%, OR 0,41, SARS-CoV-2-Nachweis: HR 0.52 95% CI 0,17-0,95) Pre-Print Publikation der (95% CI, 0.36 - 0.73) retrospektiven Kohorten- Beobachtungsstudie Clalit; Retrospektive Kohorten- Omicron-VOC; ≥65J: N = Beobachtungsstudie Clalit; 13,569, in der gesamten Kohorte Omicron-VOC; ≥65J: N = 42.821, in (≥40J: N=19.868) 92% der gesamten Kohorte (≥40J: seropositiv)18 N=109.254) 78% seropositiv4 • Endpunkt Hospitalisierung bei • Endpunkt Hospitalisierung bei ≥65J Patienten: HR 0.55 (95% ≥65J Patienten: ≤5d seit SARS- CI 0.34 - 0.88). CoV-2-Nachweis: HR 0.32 (95% • Endpunkt Tod bei ≥65J CI 0.17 - 0.63) Patienten: HR=0.26 (95% CI 0.10 - 0.73). Retrospektive Beobachtungsstudie OpenSAFELY, 87,6% mind. 3fach geimpft, Omikron BA.1)22 • Endpunkt Hospitalisierung oder Tod bis d28: unterlegen im Vergleich zu Sotrovimab (HR zugunsten von Sotrovimab: 0,50, 95% CI, 0,33-0,88, p=0,014) Pre-Print Publikation der OpenSAFELY-Studie, 93% mind. 3fach geimpft, Omikron BA.2/BA.5)23 • Verglichen zu Nirmatrelvir/Ritonavir diskrepante Ergebnisse je Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 nach statistischer Methode (HR zugunsten von Nirmatrelvir/Ritonavir in propensity score Cox model: 0,26, 95% CI, 0,1-0,65, p=0,004), in konventioneller Adjustierung: 0,65, 95% CI, 0,29-1,29, p=0,198) In-vitro-Wirksamkeit ja5 ja5 ja5 bei BA.2, BA.4, BA.5, XBB deutlich bei BA.1, BA.4, BA.5 deutlich gegen Omikron- klinischer Vorteil auch in klinischer Vorteil auch in reduzierte reduziert 24, 27-30, bei BQ.1/BQ.1.1, retrospektiven retrospektiven Neutralisationskapazität24, 27-30, bei BA.4.6, BF.7. XBB nicht VOC ** Beobachtungsstudien2-4, 6 Beobachtungsstudien11 BQ.1/BQ.1.1, BA.4.6, BF.7 nicht vorhanden28, 29, 31, 34, 35 vorhanden28, 31, 32, 35 Fc-abhängige Mechanismen mit In- vitro- und In-vivo-Effektivität (Tiermodelle)36 Zulassung ja7 ja12 nein ja33 ja39 Therapie bei Erwachsenen, die 1) Therapie von Erwachsenen Zulassungsantrag abgelehnt Therapie bei Patienten >12 Jahre und 1) Präexpositionsprophylaxe keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr und pädiatrischen Patienten (negative Bewertung der EMA 40 kg ohne O2-Pflichtigkeit und mit (PrEP) von COVID-19 bei benötigen und ein erhöhtes Risiko (im Alter von mindestens 4 (CHMP))19 erhöhtem Risiko, einen schweren Erwachsenen und haben, einen schweren COVID-19- Wochen und mit einem COVID-19-Verlauf zu entwickeln. Jugendlichen ab 12 Jahren Verlauf zu entwickeln Körpergewicht von mit mindestens 40 kg mindestens 3 kg) mit COVID- Körpergewicht. 19-Pneumonie und sowie: zusätzlicher Sauerstoffgabe 2) Therapie bei Patienten >12 Jahre (Low-Flow, High-Flow oder und 40 kg ohne O2-Pflichtigkeit nicht-invasive Beatmung) und mit erhöhtem Risiko, einen sowie: schweren COVID-19-Verlauf zu 2) Therapie bei Erwachsenen entwickeln und Kindern ≥40 kg, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln. Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 Wichtigste Nebenwirkungen (lt. Studie1): Nebenwirkungen12: Nebenwirkungen (lt. Nebenwirkungen Nebenwirkungen Dysgeusie (6 %), Diarrhoe (3 %), Leberwerterhöhung, Zulassungsstudie) 21: selten lt. TACKLE-Studie37: Kopfschmerzen (1 %) und Kopfschmerzen, Übelkeit, Hypersensitivitätsreaktion, Kopfschmerzen (1%), lokale und Erbrechen Exanthem Hypotension Reaktion an der Injektionsstelle Kontraindikationen (3%), kardiale Komplikationen sowie notwendige Kontraindikationen7: Kontraindikationen12: • Gabe i.v.: 30 min (akuter Myokardinfarkt (<1%), Kontrollen • GFR<30 ml/min • ALT ≥ 5 x ULN, Nachbeobachtung gemäß plötzlicher Herztod (<1%) • schwere Leberinsuffizienz • GFR < 30 ml/min (keine lokaler medizinischer Praxis (Child-Pugh C) Daten zur Akkumulation Lt. Zulassungsstudien (PROVENT, • Kontrolle der Leberwerte, von Zusatzstoff (Betadex TACKLE)37, 38 und insbesondere bei Sulfobutylether-Natrium) Fachinformation39: vorbestehenden mit nephrotoxischer Reaktionen an der Injektionsstelle Lebererkrankungen Wirkung), (1,3 %), Überempfindlichkeit (1,0 • Überempfindlichkeit; %). • Ritonavir: Dosisabhängige • Kontrolle Transaminasen In der PROVENT-Studie mehr Hemmung („Booster“) und und Nierenwerte vor und schwerwiegende kardiovaskuläre Metabolisierung über während der Therapie (siehe unerwünschte Ereignisse im Vgl. Cytochrom P450, v.a. Fachinformation)11 zu Placebo-Arm (0,7 % gegenüber Subenzymfamilie CYP3A4, in 0,3 %), insbesondere koronare geringerem Maße CYP2D6. Einsatz bei Patienten mit Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt) Dadurch viele schwerer Niereninsuffizienz sowie thromboembolische Wechselwirkungen zu und/oder Nierenersatztherapie Ereignisse (0,8 % gegenüber 0,6 erwarten (siehe z.B. als Einzelfallentscheidung %), v.a. bei Studienteilnehmern https://covid19- (sofern keine Leberinsuffizienz mit kardiovaskulären druginteractions.org/, vorliegend)13-15 Risikofaktoren. https://www.paxlovideducatio Ein kausaler Zusammenhang n.de/wechselwirkungs-check wurde nicht festgestellt. oder ein separates Dokument der FG COVRIIN)8 und das • Nachbeobachtung gemäß Online-Tool: lokaler medizinischer Praxis Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid™) (dgiin.de), auch Wirkungsverlust von Paxlovid möglich • Kontraindiziert bei zahlreichen Medikamenten, z.B. zahlreiche Antiarrhythmika, Neuroleptika, Statine, Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 Sedativa, Antikonvulsiva (siehe Fachinformation)7 • Ritonavir: Theoretisches Risiko für Resistenzentwicklung gegen HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir bei unbehandelter oder unkontrollierter HIV-1- Infektion7 Empfehlung für den • 1. Wahl (neben Remdesivir) • 1. Wahl (neben Nirmatrelvir/r) • Als Monotherapie nur falls • Aufgrund der reduzierten oder Einsatz in der • Einsatz nur wenn • Als Therapiealternative, falls Lagevrio® darf seit dem 24. Nirmatrelvir/r oder RDV keine fehlenden Wirksamkeit gegen Februar 2023 nicht mehr ärztlich frühzeitigen Arzneimittelwechselwirkungen Nirmatrelvir/r keine Option Option darstellen (z.B. bei die derzeit zirkulierenden und unproblematisch (sonst darstellt (z.B. bei verordnet und abgegeben Kontraindikationen oder Risiko vorherrschenden Sublinien der Therapie (bei Remdesivir bevorzugen). Kontraindikationen oder werden (Details siehe Mitteilung schwerwiegender Interaktionen Omikron-Variante ist aktuell von Patienten ohne Risiko schwerwiegender von BfArM)20. unter Nirmatrelvir/r, bei einer Therapie mit zusätzlichen O2- Interaktionen unter Kontraindikationen zu RDV Tixagevimab/Cilgavimab Bedarf) Nirmatrelvir/Ritonavir) und Lagevrio® ist in Deutschland etc.), basierend auf abzuraten35, 34. i.v.-Gabe über 3 Tage möglich aktuell nicht verfügbar. Nichtunterlegenheit im • Bzgl. PrEP wird auf die aktuelle ist (Cave! Keine Vergleich zu Nirmatrelvir/r in Stellungnahme der STIKO Refinanzierung bei der OpenSAFELY-Studie23 verwiesen40 ambulanter Gabe) • Als Kombinationspartner zu Virostatika bei ausgeprägter humoraler Immundefizienz zu diskutieren (z.B. bei Zustand • Einsatz bei asymptomatischen • Einsatz bei asymptomatischen nach Organ- oder Patientinnen und Patienten Patientinnen und Patienten Stammzelltransplantation vor oder mit milder Symptomatik oder mit milder Symptomatik immunologischer (keine zusätzliche O2- (keine zusätzliche O2- Rekonstitution), sofern nicht als Supplementation), die Supplementation)#, die unwirksam gegen die o ≥ 1 Risikofaktor für einen o ≥ 1 Risikofaktor für einen vorherrschende oder schweren COVID-19-Verlauf schweren COVID-19-Verlauf nachgewiesene Virusvariante aufweisen, insbesondere bei aufweisen, insbesondere bei gewertet34 (Cave! Off label use, älteren Patientinnen und älteren Patientinnen und keine klinischen Daten zu Patienten, Patienten, Kombinationstherapie) ungeimpften/unvollständig ungeimpften/unvollständig • Infektiologische Beratung wird geimpften sowie bei geimpften sowie bei empfohlen (z.B. Patientinnen und Patienten Patientinnen und Patienten www.rki.de/stakob-ibn ). mit hoher mit hoher Wahrscheinlichkeit für Wahrscheinlichkeit für Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 Impfversagen analog der Impfversagen analog der STIKO-Impfempfehlungen9 STIKO-Impfempfehlungen9 • Therapiebeginn: innerhalb der • Therapiebeginn: innerhalb ersten 5 Tage nach der ersten 7 Tagen nach Symptombeginn, bzw. Symptombeginn, bzw. innerhalb von 5 Tagen nach innerhalb von 7 Tagen nach vermutetem vermutetem Infektionszeitpunkt, z.B. bei Infektionszeitpunkt, z.B. bei nosokomialer Infektion) nosokomialer Infektion) • Sorgfältige Prüfung der Ko- • Keine Daten zur Medikation (siehe Kombinationstherapie mit https://covid19- den mAb oder anderen druginteractions.org/ ) Virostatika, jedoch solche in • Keine Daten zur ausgewählten Situationen Kombinationstherapie mit den (z.B. immunsupprimierte mAb oder anderen Virostatika, Patienten mit prolongierter jedoch solche in ausgewählten Virusausscheidung) zu Situationen (z.B. diskutieren. immunsupprimierte Patienten mit prolongierter Virusausscheidung) zu diskutieren. #betrifft die Indikation in der Frühtherapie. Einsatz entsprechend der Zulassung auch bei O2-Gabe (über 5 (max. 10) Tage) in ausgewählten Fällen zu diskutieren. Dosierung und (300 mg Nirmatrelvir + 100 mg Erwachsene und Kinder ≥40 kg Lt. Zulassung: einmalig 500 mg i.v.28 Lt. Zulassung (Therapie): einmalig Therapiedauer Ritonavir) 2x/d p.o. über 5 Tage KG: 300 mg/300 mg i.m. (jeweils 2 Tag 1: 1 x 200 mg/d i.v. Bei Infektion mit Virusvariante mit Vials je 150 mg Tixagevimab und 2 Dosisreduktion: ab Tag 2: 1 x 100 mg/d i.v. reduzierter Empfindlichkeit 35: Vials je 150 mg Cilgavimab)39, bei GFR 30-59 ml/min: (150 mg Dosiserhöhung auf einmalig bis zu Nirmatrelvir + 100 mg Ritinavir) Kinder ≥4 Wochen und mit 2000mg i.v. erwägen (Cave! Off Beginn ≤5-7 Tage nach 2x/d p.o. über 5 Tage einem Körpergewicht von ≥3 kg label use, keine klinischen Daten zur Symptombeginn KG und <40 kg KG (nur bei Wirksamkeit, aber gute Tolerabilität Bei GFR <30 ml/min grundsätzlich COVID-19-Pneumonie und (COMET-TAIL-Substudie)36 kontraindiziert. In Einzelfällen, zusätzlicher Sauerstoffgabe Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 nach individueller Risiko-Nutzen- (siehe Zulassungsstatus): Beginn ≤5-7 Tage nach Einsatz nur bei Infektion mit Abwägung und Beratung ggf. in Tag 1: 1x 5 mg/kg KG i.v. Symptombeginn Virusvariante mit noch erhaltener angepasster Dosis (siehe z.B. ab Tag 2: 1 x 2,5 mg/kg KG i.v. Empfindlichkeit 34 Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid): Dauer: 3 Tage (Frühtherapie) What Prescribers and Pharmacists bzw. 5-(max. 10) Tage bei Need to Know - Ontario COVID-19 COVID-19-Pneumonie und Science Advisory Table (covid19- zusätzlicher Sauerstoffgabe sciencetable.ca) ) Beginn ≤7 Tage nach Die Tabletten sind nicht Symptombeginn12 dosisgleich teilbar und sollten als Ganzes geschluckt werden. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Verabreichung in zerkleinerter Form, z.B. über eine Magensonde/PEG vor. Beginn ≤5 Tage nach Symptombeginn7 Verfügbarkeit in • zentral beschafftes • die Restbestände des zentral • die Restbestände des zentral • über den Hersteller regulär Deutschland Medikament beschafften Medikaments in beschafften Medikaments in verfügbar • verfügbar über den ausgewählten Apotheken ausgewählten Apotheken • Kostenübernahme für PrEP, pharmazeutischen verfügbar www.rki.de/covid- verfügbar www.rki.de/covid-19- siehe Dritte Verordnung zur Großhandel nach ärztlicher 19-arzneimittelbevorratung arzneimittelbevorratung Änderung der SARS-CoV-2- Rezeptierung (BUND-PZN für • Beschaffung auf dem • Beschaffung auf dem regulären Arzneimittelversorgungsverordn Paxlovid®: 17 97 70 87 für regulären Weg möglich Weg möglich ung Dritte_Verordnung_SARS- personenbezogene ärztliche • Derzeit keine Regelung der • Gabe ambulant oder in CoV-2_25.05.22.pdf (rki.de) Verschreibungen; 18 26 89 38 Refinanzierung einer gemeldeten Kliniken/ • Kostenerstattung für die für Bestellungen ohne ambulanten Therapie Krankenhäusern möglich, Therapie bei stationärer Versichertenbezug), Details • Kostenerstattung für die www.rki.de/mak-plz-tool Verabreichung bislang nicht siehe BfArM - Therapie bei stationärer • gesetzliche Regelung: allgemein geregelt (NUB Arzneimittelinformationen - Verabreichung: bislang nicht Bekanntmachung der notwendig) Informationen zu Lagevrio® allgemein geregelt (NUB Allgemeinverfügung zum Bezug und Paxlovid® notwendig) und zur Anwendung • Lieferung über einen Boten monoklonaler Antikörper und möglich zum Bezug und zur Abgabe • Bevorratung bis zu 20 antiviraler, oral einzunehmender Therapieeinheiten in den Arzneimittel gegen COVID-19 öffentlichen Apotheken und BAnz AT 04.04.2022 B3.pdf bis zu 50 Therapieeinheiten in (bundesanzeiger.de)), weitere Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 den Krankenhausapotheken Informationen: und www.rki.de/covid-19- krankenhausversorgenden arzneimittelbevorratung Apotheken möglich. Je Arztpraxis/Krankenhaus dürfen direkt bis zu fünf Packungen vorgehalten werden. Zugelassene vollstationäre Pflegeeinrichtungen dürfen bewohnerzahlabhängig bis zu fünf (bzw. bei einer Anzahl von über 150 Bewohnerinnen und Bewohnern bis zu zehn) Packungen PaxlovidTM ohne Verschreibung von der die Einrichtung in der Regel versorgenden Apotheke beziehen und bevorraten (siehe Bekanntmachung der Allgemeinverfügung zum Bezug und zur Anwendung monoklonaler Antikörper und zum Bezug und zur Abgabe antiviraler, oral einzunehmender Arzneimittel gegen COVID-19 https://www.bundesanzeiger. de/pub/publication/znqcKMp HM10PKxiLIfp/content/znqcK MpHM10PKxiLIfp/BAnz%20A T%2018.01.2023%20B5.pdf?in line%20) Patientenaufklärung (auch telefonisch) erforderlich, Abgabe des Dokumentes „Hinweise für den Anwendenden“ in Papierform (z.B. durch den Boten) Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 • Unerwünschte Ereignisse sind unter BfArM - Risiken melden zu melden • Erforderliche Dokumente und genannte Informationen siehe www.rki.de/covid-19- arzneimittelbevorratung sowie KBV - Antivirale Arzneimitteltherapie • gesetzliche Regelung: Zweite Verordnung zur Änderung der SARS-CoV-2- Arzneimittelversorgungsveror dnung vom 22.12.2021 BAnz AT 23.12.2021 V1.pdf (bundesanzeiger.de) sowie Bekanntmachung der Allgemeinverfügung zum Bezug und zur Anwendung monoklonaler Antikörper und zum Bezug und zur Abgabe antiviraler, oral einzunehmender Arzneimittel gegen COVID-19 BAnz AT 04.04.2022 B3.pdf (bundesanzeiger.de)), *meistens keine Daten zu Immunsupprimierten Patienten (in den Studien nicht oder nur zum sehr geringen Anteil eingeschlossen) ** überwiegend in-vitro Daten Literatur: 1 Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Feb 16. doi: 10.1056/NEJMoa2118542. Epub ahead of print. PMID: 35172054. 2 Ganatra S, Dani SS, Ahmad J, et al. Oral Nirmatrelvir and Ritonavir in Non-hospitalized Vaccinated Patients with Covid-19, Clinical Infectious Diseases, 2022; ciac673, https://doi.org/10.1093/cid/ciac673 3 Najjar-Debbiny R, Gronich N, Weber G, et al. Effectiveness of Paxlovid in Reducing Severe Coronavirus Disease 2019 and Mortality in High-Risk Patients, Clinical Infectious Diseases, 2022; ciac443, https://doi.org/10.1093/cid/ciac443 4 Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M, et al. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. N Engl J Med. 2022 Aug 24. doi: 10.1056/NEJMoa2204919. Epub ahead of print. PMID: 36001529. Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 5 Vangeel L, De Jonghe S, Maes P et al. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. This version posted December 28, 2021; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.27.474275 bioRxiv preprint. (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 6 Wong CKH, Au ICH, Lau KTK, et al. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study. Lancet. 2022 Oct 8;400(10359):1213-1222. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01586-0. PMID: 36216007; PMCID: PMC9539539. 7 BfArM - Homepage - Fachinformation zu Paxlovid® (Nirmatrelvir + Ritonavir) für Angehörige der medizinischen Fachkreise (Stand 19.08.2022) (zuletzt aufgerufen am 16.03.2022) 8 Fachgruppe COVRIIN: Hinweise zu Arzneimittelwechselwirkungen von Paxlovid® (Nirmatrelvir/Ritonavir), Hinweise zu Arzneimittelwechselwirkungen von Paxlovid® (Nirmatrelvir/Ritonavir) (rki.de) (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 9 Beschluss der STIKO zur 15. Aktualisierung der COVID-19-Impfempfehlung Epidemiologisches Bulletin 01/2022 (rki.de) online vorab veröffentlicht am 17.12.2021 (zuletzt aufgerufen am 16.03.20223) 10 Gottlieb RL, Vaca CE, Paredes R, et al; GS-US-540-9012 (PINETREE) Investigators. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients. N Engl J Med. 2021 Dec 22. doi: 10.1056/NEJMoa2116846. Epub ahead of print. PMID: 34937145. 11 Piccicacco N, Zeitler K, Ing A, et al. Real-world effectiveness of early remdesivir and sotrovimab in the highest-risk COVID-19 outpatients during the Omicron surge. J Antimicrob Chemother. 2022 Sep 30;77(10):2693-2700. doi: 10.1093/jac/dkac256. PMID: 35913836; PMCID: PMC9384598. 12 Remdesivir- European Medical Agency (EMA) Product Information https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/veklury-epar-product-information_en.pdf (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 13 Wang S, Huynh C, Islam S, Malone B, Masani N, Joseph D. Assessment of Safety of Remdesivir in Covid – 19 Patients with Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) < 30 ml/min per 1.73 m^2. Journal of Intensive Care Medicine. 2022;37(6):764-768. doi:10.1177/08850666211070521 14 Stancampiano F, Jhawar N, Alsaf W et al. Use of remdesivir for COVID-19 pneumonia in patients with advanced kidney disease: A retrospective multicenter study. Clinical Infection in Practice 16 (2022) 100207 15 Aiswarya D, Arumugam V, Dineshkumar T et al. Use of Remdesivir in Patients With COVID-19 on Hemodialysis: A Study of Safety and Tolerance. Kidney International Reports (2021) 6, 586-593 16 Bernal AJ, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, et al.: Molnupiravir for Oral Treatment of COVID19 in Nonhospitalized Patients. NEJM: 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2116044 17 Butler CC, Hobbs FDR, Gbinigie OA, et al; PANORAMIC Trial Collaborative Group. Molnupiravir plus usual care versus usual care alone as early treatment for adults with COVID-19 at increased risk of adverse outcomes (PANORAMIC): an open-label, platform-adaptive randomised controlled trial. Lancet. 2023 Jan 28;401(10373):281-293. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02597-1. Epub 2022 Dec 22. PMID: 36566761; PMCID: PMC9779781. 18 Arbel R, Sagy YW, Battat E et al.: Molnupiravir Use and Severe Covid-19 Outcomes During the Omicron Surge. Preprint https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2115769/v1 (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 19Refusal of the marketing authorization for Lagevrio (molnupiravir). https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/questions-answers-refusal-marketing-authorisation-lagevrio-molnupiravir_en.pdf EMA issues advice on use of Lagevrio (molnupiravir) for the treatment of COVID-19 | European Medicines Agency (europa.eu) (zuletzt aufgerufen am 16.03.2022) 20Ablehnung des Zulassungsantrags von Lagevrio (Molnupiravir) und Beendigung des Inverkehrbringens in Deutschland. https://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelinformationen/lagevrio-ablehnung- zulassung.html;jsessionid=3C733643D0987AAC66E5944A5C630070.intranet661?nn=471278 (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023). 21 Gupta A, Gonzalez-Rojas Y, Juarez E, et al; COMET-ICE Investigators. Early Treatment for Covid-19 with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Sotrovimab. N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1941-1950. doi: 10.1056/NEJMoa2107934. Epub 2021 Oct 27. PMID: 34706189. 22 Zheng B, Green ACA, Tazare J, et al. Comparative effectiveness of sotrovimab and molnupiravir for prevention of severe covid-19 outcomes in patients in the community: observational cohort study with the OpenSAFELY platform. BMJ. 2022 Nov 16;379:e071932. doi: 10.1136/bmj-2022-071932. PMID: 36384890; PMCID: PMC9667468. Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 23 Zheng B, Tazare J, Nab L, et al. Comparative effectiveness of Paxlovid versus sotrovimab and molnupiravir for preventing severe COVID-19 outcomes in non- hospitalised patients: observational cohort study using the OpenSAFELY platform. This version posted January 22, 2023; https://doi.org/10.1101/2023.01.20.2328484, medRvix preprint (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 24 Variant Therapeutic in vitro Activity Visualization (nih.gov) https://opendata.ncats.nih.gov/variant/activity (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 25 Iketani, S. et al. Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04594-4 . 26 Yamasoba D, Kosugi Y, Kimura I, et al; Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium. Neutralisation sensitivity of SARS-CoV-2 omicron subvariants to therapeutic monoclonal antibodies. Lancet Infect Dis. 2022 Jun 8:S1473-3099(22)00365-6. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00365-6. Epub ahead of print. PMID: 35690075; PMCID: PMC9179126. 27 Cao Y, Yisimayi A, Jian F, et al. BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature. 2022 Aug;608(7923):593-602. doi: 10.1038/s41586-022-04980-y. Epub 2022 Jun 17. PMID: 35714668; PMCID: PMC9385493. 28 Cao Y, Jian F, Wang J et al. Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution. bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.15.507787. This version was posted October 30, 2022 (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 29 Sheward D, Kim C, Fischbach J et al. Omicron sublineage BA.2.75.2 exhibits extensive escape from neutralizing antibodies. Lancet Infect Dis, October 13, 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00663-6 30 Takashita E, Yamayoshi S, Halfmann P et al. In Vitro Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariant BA.4.6. NEJM, This version was posted November 16, 2022, DOI: 10.1056/NEJMc2211845 31 Arora P, Kempf A, Nehlmeier I et al. Omicron sublineage BQ.1.1 resistance to monoclonal antibodies. Lancet Infect Dis, November 18, 2022, DOI:https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00733-2 32 Imai M, Ito M, Kiso M, et al. Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB. N Engl J Med. 2022 Dec 7:NEJMc2214302. doi: 10.1056/NEJMc2214302. Epub ahead of print. PMID: 36476720; PMCID: PMC9749618. 33 Xevudy https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xevudy#authorisation-details-section Stand 16.12.2021 (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 34 Möglicher Einsatz der neutralisierenden monoklonalen Antikörper in Abhängigkeit von der diagnostizierten SARS-CoV-2-Virusvariante (rki.de) (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 35 ETF warns that monoclonal antibodies may not be effective against emerging strains of SARS-CoV-2 | European Medicines Agency (europa.eu) (zuletzt aufgerufen am 28.12.2022)37 Addetia A, Piccoli L, Case JB et al. Therapeutic and vaccine-induced cross-reactive antibodies with effector function against emerging Omicron variants. https://doi.org/10.1101/2023.01.17.52379; bioRxiv preprint. This version posted January 17, 2023. (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 36 Moya J, Temech M, Parra S et al. Safety, Virology, Pharmacokinetics, and Clinical Experience of High-dose Intravenous Sotrovimab for the Treatment of Mild to Moderate COVID-19: An Open-label Clinical Trial. ;https://doi.org/10.1101/2023.02.02.2328535, medRxiv preprint. This version posted February 7, 2022 (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 37 Montgomery H, Hobbs FDR, Padilla F, et al; TACKLE study group. Efficacy and safety of intramuscular administration of tixagevimab-cilgavimab for early outpatient treatment of COVID-19 (TACKLE): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2022 Jun 7:S2213-2600(22)00180-1. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00180-1. Epub ahead of print. PMID: 35688164; PMCID: PMC9173721. 38 Levin MJ, Ustianowski A, De Wit S, et al; PROVENT Study Group. Intramuscular AZD7442 (Tixagevimab-Cilgavimab) for Prevention of Covid-19. N Engl J Med. 2022 Jun 9;386(23):2188-2200. doi: 10.1056/NEJMoa2116620. Epub 2022 Apr 20. PMID: 35443106; PMCID: PMC9069994. 39 Evusheld- Fachinformation https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/evusheld-epar-product-information_en.pdf (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) 40 Wissenschaftliche Begründung der STIKO zur Aktualisierung der Empfehlung zur SARS-CoV-2-Prä-Expositionsprophylaxe mit Tixagevimab/Cilgavimab (Evushled) https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2023/Ausgaben/08_23.pdf?__blob=publicationFile (zuletzt aufgerufen am 16.03.2023) Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 Zusammenfassung der letzten Änderungen Änderungen vom 22.03.2023: Korrektur der Empfehlung für den Einsatz von Paxlovid in der frühzeitigen Therapie (Verweis auf Molnupiravir als 2.Wahl gelöscht). Redaktionelle Anpassung. Änderungen vom 16.03.2023: Aktualisierung der Informationen zu Sotrovimab und Molnupiravir, Aktualisierung der Grafik. Ergänzung der Literatur. Redaktionelle Anpassungen. Änderungen vom 27.01.2023: Aktualisierung im Abschnitt „Verfügbarkeit in Deutschland“ Änderungen vom 05.01.2023: Aktualisierung der Informationen zu Remdesivir (Zulassungsstatus, klinische Wirksamkeitsdaten), Ergänzung der Informationen zu Nirmatrelvir/Ritonavir (PaxlovidTM) (Dosierung und Therapiedauer, Kontraindikationen), Aktualisierung der Literatur, Ergänzung der Hinweise zur Wirksamkeit von monoklonalen Antikörpern Änderungen vom 22.11.2022: Aktualisierung der Informationen zu Remdesivir (Zulassungsstatus), Überarbeitung der Hinweise zum Einsatz sowie Aktualisierung und Ergänzung der Informationen zu Medikamentenverfügbarkeit in Deutschland. Redaktionelle Anpassungen. Änderungen vom 14.10.2022: Aktualisierung der Informationen zu Tixagevimab/Cilgavimab (Zulassungsstatus) sowie zu Molnupiravir (Wirksamkeitsdaten). Redaktionelle Anpassungen. Änderungen vom 27.09.2022: Anpassung der Grafik, redaktionelle Anpassungen. Änderungen vom 12.09.2022: Aktualisierung der Informationen zu Nirmatrelvir/Ritonavir (PaxlovidTM) und Anpassung der Informationen zu Molnupiravir (Lagevrio®), Remdesivir (Veklury®) und neutralisierenden monoklonalen Antikörpern Tixagevimab/Sotrovimab (Evusheld®) und Sotrovimab (Xevudy®). Anpassung der Grafik. Redaktionelle Überarbeitungen. Änderungen vom 05.07.2022: Ergänzung um Informationen zu Tixagevimab/Cilgavimab (Evusheld®), Ergänzung der Informationen zu Sotrovimab, Löschen der Informationen zu Casirivimab/Imdevimab, Anpassung der Grafik Änderungen vom 03.05.2022: Anpassung der Grafik, Aktualisierung der Informationen über Sotrovimab, redaktionelle Anpassung der Informationen zu Nirmatrelvir/Ritonavir (PaxlovidTM), Molnupiravir und Remdesivir Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15 Änderungen vom 29.03.2022: Anpassung der Grafik, Aktualisierung der Informationen über Sotrovimab und Casirivimab/Imdevimab sowie im Abschnitt „Verfügbarkeit in Deutschland“ (Aktualisierung des Links zur Bekanntmachung der Allgemeinverfügung zum Bezug und zur Anwendung monoklonaler Antikörper und zum Bezug und zur Abgabe antiviraler, oral einzunehmender Arzneimittel gegen COVID-19) Änderungen vom 10.03.2022: Redaktionelle Anpassung der Grafik, Korrektur der vorgegebenen Verabreichungszeit von monoklonalen Antikörpern Änderungen vom 07.03.2022: Aktualisierung der Informationen zu Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid TM), Ergänzung der Informationen zu Molnupiravir, Remdesivir und Sotrovimab, Anpassung und redaktionelle Überarbeitung der Grafik Sie haben Fragen? Wenden Sie sich bitte an COVRIIN@rki.de. Die Geschäftsstelle des STAKOB unterstützt die Autoren und wird Ihre Fragen und Anregungen weiterleiten. Stand: 22.03.2023; DOI 10.25646/9691.15