Präventions- und Therapiestrategien gegen Orthopockenviren

Abstract

Trotz der Ausrottung des hochpathogenen Variola Virus nach einer global angelegten Kampagne der WHO besteht das Restrisiko einer kriminellen Freisetzung des Pocken-Erregers, der dann auf eine inzwischen immunologisch weitgehend ungeschützte Bevölkerung treffen würde. Seit der Einstellung der flächendeckenden Impfungen steigt zudem die Gefahr von zoonotischen Erkrankungen durch Kuhpocken-, Affenpocken- und Vaccinia Viren. Daher werden weiterhin Impfstoffe sowie Therapeutika entwickelt und in Tiermodellen auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit geprüft. In der vorliegenden Arbeit wurden sowohl Therapieansätze als auch Immunisierungsstrategien in Tiermodellen untersucht. In einem ersten Ansatz wurden durch die Immunisierung von Legehennen sowohl mit aktiven als auch mit inaktivierten Orthopockenviren spezifische IgY generiert. Die immuntherapeutische Wirksamkeit dieser qualitativ hochwertigen Antikörper wurde in einem Orthopockenvirus/Maus-Modell getestet, bei dem die Infektion mit Vaccinia Virus Western Reserve auf intranasalem Weg erfolgte. Die IgY wurden zu verschiedenen Zeitpunkten vor bzw. nach der Infektion ebenfalls intranasal verabreicht. Die Resultate dieser Studie belegen, dass es möglich ist, OPVspezifische IgY prophylaktisch und therapeutisch gegen OPV-Infektionen einzusetzen. In einem zweiten Ansatz wurde der Impfstoff IMVAMUNE auf seine Wirksamkeit im kürzlich etablierten Calpox Virus/Weißbüschelaffen-Modell untersucht. Diese weitgehend replikationsdefiziente Lebendvakzine der dritten Generation zeigt ein gutes Sicherheitsprofil und hat bereits von der FDA den sogenannten Fast Track- Status für ein beschleunigtes Zulassungsverfahren erhalten [1]. Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass der Impfstoff die Tiere nicht vor einer letalen Dosis Calpox Virus schützt. Dabei spiegelte in diesem Modell die schwache Antikörperinduktion die ungenügende Schutzwirkung besser wieder als bei anderen Studien in nichthumanen Primatenmodellen, bei denen verglichen mit traditionellen Vakzinen die Antikörperantwort durch IMVAMUNE zwar ähnlich stark ausfällt, die Schutzwirkung aber schwächer ist, was den Einsatz von IMVAMUNE beim Menschen als Prävakzine als die sicherste Anwendungsform nahelegt.

Despite of the eradication of the highly pathogenic variola virus as a consequence of the WHO’s global campaign there remains a risk of a criminal release of the smallpox pathogen which would encounter an immunologically almost unprotected human population by now. Since the cessation of the global immunization, the threat of zoonotic infections by cowpox viruses, monkeypox viruses and vaccinia viruses has increased. For this reason, vaccines and therapeutics are still being developed and their safety and efficacy are being evaluated. This study entails the investigation of both therapeutic approaches and immunization strategies in animal models. In a first approach orthopoxvirus-specific IgY were generated by the immunization of laying hens with infectious as well as inactivated orthopoxviruses. The immunotherapeutic efficacy of these high-quality antibodies was tested in an orthopoxvirus/mouse model, in which the infection with vaccinia virus western reserve was performed by the intranasal route. IgY were administered intranasally at different time points before and accordingly after infection. The results of this study demonstrate the possibility to apply OPV-specific IgY prophylactic and therapeutic against OPV-infections. In a second approach the efficacy of the vaccine IMVAMUNE was evaluated in the recently established calpox virus/marmoset model. This widely replication deficient live vaccine of the third generation reveals an extensive safety profile and received the FDA’s fast track status for an accelerated approval procedure. The results presented here demonstrate that the vaccine does not protect the animals against a lethal dose of calpox virus. In this model the observed weak induction of antibodies better reflected the insufficient protection than other studies working with non-human primate models. In the latter, compared to traditional vaccines, the antibody induction by IMVAMUNE is also strong but the protection is weaker suggesting the safest application of IMVAMUNE in humans would be as a prevaccine.